嘉靖四十五年（1566）二月，户部云南司主事海瑞为明世宗20余年不见大臣，不理朝政，深居西苑，只求长生不死之术，致使国事日益衰败，特买好棺材，诀别妻子，遣散僮仆，冒死上《治安疏》。《治安疏》言辞激烈，切中时弊，直指皇帝。疏言一出，人称“天下第一疏”、“万世治安疏”。世宗见疏勃然大怒，掷疏在地，便要逮捕海瑞，经劝阻，将疏留下，但仍将海瑞下狱论死。同年十二月，世宗去世。同月二十七日，海瑞获释，官复原职，不久升大理寺丞。到万历十五年（1587），海瑞病殁任上，身后萧条，众人集金为殓。发丧时，农辍耕，商罢市，号哭相送数百里不绝。后来朝廷赐谥“忠介”，民间呼为“海青天”。海瑞一生刚直无私，他自言“不畏死，不爱钱，不立党”，洁己爱民，砥节砺行，世所少见，其志节一直为后人景仰。其著作辑为《海瑞集》出版。

明穆宗即位

世宗越到晚年，对道家法术越是痴迷，渴求长生、健阳之药的心情也愈加急切。一些奸邪之徒为求封赏，便迎合世宗进献大量符箓秘书及金石之药。一些忠直大臣对此进行劝谏，但世宗听不进他们的劝告，继续服用方士的金石丹药，终于导致毒发身亡。这些丹药，据说药性燥烈，能够健体强身、助发阳性，但长期大量服用会淤积腹中，以致心闷腹胀，久而久之腹中便渐渐结成块状硬物，硬物一天天扩大，最终便会置人于死地。世宗后期病情日益加重，其症状与此正相吻合。嘉靖四十五年（1566）十二月，世宗已是奄奄一息，他命令太监将自己抬回已离开了20多年的乾清宫，当天便腹胀而死，终年60岁。第二年，谥号定为孝肃皇帝，庙号定为世宗，所葬之墓名永陵。世宗死后，其第三子朱载因他两个哥哥先已死去，依次序得以继承皇位，是为穆宗，改元隆庆。

俺答汗受封顺义王

隆庆四年（1570）九月十三日，蒙古鞑靼部俺答汗的孙子把汉那吉由于俺答汗夺取了他的未婚妻，愤而降明。此事结束了明朝与俺答汗数十年的战争。俺答汗获悉把汉那吉降明后，率骑兵两万人到平虏城北60里外驻扎，威胁明廷交出把汉那吉，气焰十分嚣张。十月，为促使俺答汗接受明朝封号，内阁首辅高拱、次辅张居正等决定接受把汉那吉来降，任命他为指挥使，赐给大红纻丝衣，并命总督王崇古、巡抚方逢时与俺答汗议和。俺答汗于十一月遣使节谒见王崇古，请求封号并开通边境互市。王崇古答允，但要求俺答汗缚献背叛朝廷的白莲教主赵全等人。十二月，俺答汗将赵全捆绑送往北京，明朝也派遣使节将把汉那吉等人送归俺答汗。隆庆五年（1571）三月，穆宗正式颁诏封俺答汗为“ 顺义王”，赐给印信，俺答汗所居之城命名为“归化”，其弟侄子孙也各授职有差。与此同时，兵部根据王崇古的奏议，制定出了通贡互市的有关条例。同年秋天，第一次开市。明政府共计得马500余匹，俺答汗等不仅从市场上换到了大量生活必需品，而且还得到了明廷的丰厚赏赐。在俺答汗的带动下，不久，河套吉能等部也请求入贡，得到朝廷批准。自此以后，俺答汗等部每年都进贡并与明廷开通互市，部下有违禁掳掠边民者，俺答汗必严惩不贷，同时对附属各部也严加约束，不许他们骚扰明朝边境。从此，明朝北方边患始见缓和。

三娘子

万历十五年(1587)，蒙古鞑靼部的女首领三娘子受封为忠顺夫人。三娘子掌权20余年，积极与明政府修好，并努力促进蒙汉两族的经济和文化交流。三娘子原是鞑靼部首领俺答汗的外孙女。俺答汗见她聪明美貌，夺为已妻。俺答汗死年，其子黄台吉依蒙古俗又纳三娘子为妻。不久黄台吉去世，三娘子又下嫁其子力克。三娘子一生历配三代首领，掌握部族军政大权20余年，诸部无不畏服。三娘子继承俺答汗的政策，积极与明朝政府和睦相处。明廷也极器重她，于万历十五年封其夫力克嗣为顺义王，特封三娘子为忠顺夫人。三娘子一生为国守边保境，始终不衰。蒙汉两族最终停止战争，互开贡市，有力地促进了民族经济文化交流。

明神宗即位

隆庆六年（1572）五月，在位仅6年的明穆宗病危，他传令大学士高拱、张居正、高仪为顾命大臣，命他们辅佐幼帝。二十六日穆宗病逝于乾清宫，年36岁，葬于昭陵。六月初十，皇太子朱翊钧遵遗诏继承皇位，改明年为万历元年，此为明代在位最久的皇帝明神宗。神宗即位时年仅10岁，由于年纪幼小不能处理朝政，只好由两宫皇太后辅政。两宫皇太后宫内依靠执掌司礼监督领东厂太监冯保，外靠内阁首辅张居正，开创了万历初年的良好政治局面。